Обновлено 26.037.2020

Одно из событий 2018 года, которое вызвало большой резонанс, – применение долутегравира при зачатии и в первом триместре беременности. Сразу оговоримся, что никаких вопросов по безопасности применения долутегравира во втором и третьем триместре беременности нет и не было.

Хронология вопроса:

• 18 мая 2018 года офис ВОЗ в Женеве выпускает заявление по безопасности применения долутегравира во время зачатия и в первом триместре беременности. Заявление базируется на промежуточных данных исследования, которое проводится в Ботсване (Tsepamo study);
• Европейское агентство EMA в тот же день также выносит соответствующее предупреждение по долутегравиру;
• 30 мая 2018 года Department of Health and Human Services (HHS), NIH Office и AIDS Research Advisory Council (OARAC) в США публикуют по тем же данным предостережение по поводу применения долутегравира при планировании беременности;
• на конференции AIDS 2018 в Амстердаме представлены обновленные промежуточные данные исследования в Ботсване, где оценка распространенности снижена почти на 0,3 процентных пункта.

Хотя новые данные Tsepamo study, которые были представлены на конференции AIDS 2017, снизили оценку частоты дефектов нервной трубки с 0,94% до 0,67%, процесс пошел, и все ключевые рекомендации мира к осени уже были снабжены предупреждениями об ограничении применения долутегравира при планировании беременности.

В октябре 2018 года в Глазго ряд исследовательских групп представили накопленные данные по применению долутегравира во время беременности. Исследования в Канаде, Германии, США и Центральной и Восточной Европе не показали никаких рисков, связанных с дефектом нервной трубки при применении долутегравира или иных ингибиторов интегразы ВИЧ. Заметим, что определенный объем данных был накоплен и проанализирован в прошлые годы, не говоря и о том, что на доклинической стадии были проведены исследования на животных, которые также не внушали опасений.

Следующие данные по Tsepamo study ожидаются лишь в конце марта или начале апреля 2019 года, в анализ будет включен объем данных еще по 10 территориям, к тем восьми, по которым был дан предварительный анализ.

Часть исследователей отнеслись к данным Tsepamo study скептически и даже предостерегли от поспешных жестких ограничений, указывая на риски повторения ситуации с эфавирензем, когда этот препарат на многие годы перестал применяться во время беременности, без должных оснований, как показало время.

В 2015 году Blencowe и коллеги провели мета-анализ данных глобальной распространенности дефектов нервной трубки. В исследовании использовалась оценка на 10000 живорожденных детей, если перевести данные из Ботсваны в данный масштаб, то речь по данным, доступным на сегодняшний день, идет о 67 случаях на 10000. Исследование Blencowe показало, что ситуация по планете весьма вариабельная: распространенность может колебаться от региона к региону кратно. Самые высокие показатели наблюдаются в ряде стран Среднего Востока (32 на 10000), где лишь в Иране относительно приемлемый уровень применения фолиевой кислоты у беременных женщин. Относительно высокая распространенность наблюдается и в странах Центральной Америки, где не применяется фолиевая кислота – 23 против 8 в странах того же региона, где женщины получают фолиевую кислоту. Данные по региону SEARO (Бангладеш, Индия, Индонезия и другие) демонстрируют другой полюс – 6 на 10000 рожденных, что может быть связано с особенностями питания в этом регионе. Больше всего исследований по странам ЕС, и распространенность данного вида пороков развития в регионе составляет 8,63. Страны Восточной Европы и Центральной Азии – 9,92 на 10000 рожденных.

На конференции CROI 2019 в начале марта сообщили о данных, полученных на основании изучения National French Perinatal Cohort, охватывающей всех беременных женщин с ВИЧ в 90 центрах. Было зафиксировано 8126 беременностей в период с 2008 по 2017 год, в 808 из которых женщины получали ингибиторы интегразы (в 703 случаях это был ралтегравира). В 301 случае ИИ получали во время зачатия, в 183 – как режим первой линии, начатый уже во время беременности, и 324 – как режим второй линии, начатый во время беременности. Каждую из этих групп сравнивали с контрольной группой беременных женщин, не подвергавшихся воздействию ингибиторов интегразы. Исследователи не обнаружили существенных различий в врожденных дефектах, мертворождениях, преждевременных родах или любых других неблагоприятных исходах родов во всех трех группах, получавших ингибиторов интегразы. Также не было зафиксировано каких-либо существенных различий в отношении любых неблагоприятных исходов родов между теми, кто получал, и теми, кто не получал ингибиторы интегразы.

Данные по странам южнее Сахары весьма ограничены: в условиях применения фолиевой кислоты распространенность в одном исследовании оценена как 9,95, а без применения фолиевой кислоты – 15,3 (по данным шести исследований).

Итак, если в Tsepamo study не будет зафиксировано к известным четырем случаям ни одного нового, то распространенность в данном исследовании составит 0,33%, а верхний доверительный интервал будет перекрываться значениями нижнего доверительного интервала не только для других антиретровирусных режимов, но и для женщин без ВИЧ-инфекции. Еще один выявленный случай дефекта нервной трубки даст значение 0,41%, и тут опять же мы будем наблюдать перекрытие верхнего ДИ нижним для других антиретровирусных режимов. Таким образом, и на сегодняшний день серьезных поводов для жестких ограничений применения долутегравира при зачатии и в начале беременности не наблюдается.

Что можно точно рекомендовать тем женщинам, которые сегодня планирую беременность на фоне долутегравира? Применение фолиевой кислоты, безусловно. Использование фолиевой кислоты в дозе 4 мг в сутки при подготовке к беременности и в первом триместре снижает риски возникновения дефектов нервной трубки примерно на 70%.

Когда можно возвращать режим на базе долутегравира, если производилась смена режима на время зачатия? Формальная рекомендация – со второго триместра. Однако, нервная трубка формируется очень рано, ключевые процессы формирования пластины нервной трубки и ее смыкания завершаются к 19-22 дню после зачатия, вторичная нейруляция (формирование крестцового и каудальных отделов) завершается примерно через 7 недель после зачатия.

Вне зависимости от результатов Tsepamo study в будущем будут проведены исследования в популяциях Северной Америки и Европы. Текущие данные дают основания предположить, что значимых рисков развития дефектов нервной трубки у новорожденных в этих регионах выявлено не будет. Время покажет.

Итоговые данные: финальные данные исследования Tsepamo были представленные на конференции IAS2017, подозрения о рисках дефектов развития нервной трубки на фоне применения долутегравира во время беременности не подтвердились. Всемирная организация здравоохранения на основании всей совокупности имеющихся данных рекомендует режимы на базе долутегравира при беременности как предпочтительные.

На конференции CROI 2020 были представлены данные исследования IMPAACT 2010 (VESTED), которое показало, что терапия на базе долутегравира, начатая во втором триместе беременности обеспечивает чрезвычайно безопасное и наиболее эффективное лечение ВИЧ.

1. Potential safety issue affecting women living with HIV using dolutegravir at the time of conception. Statement on DTG – Geneva, 18 мая 2018. who.int.
2. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir. 18 мая 2018. ema.europa.eu.
3. Recommendations Regarding the Use of Dolutegravir in Adults and Adolescents with HIV who are Pregnant or of Child-Bearing Potential. 30 мая 2018, aidsinfo.nih.gov.
4. Zash R, Holmes L, Makhema J. и др. Surveillance for neural tube defects following antiretroviral exposure from conception. Presented at the 22nd International AIDS Conference; July 23-27, 2018; Amsterdam. natap.org.
5. Blencowe H. и др. Estimates of global and regional prevalence of neural tube defects for 2015: a systematic analysis. Ann N Y Acad Sci. 2018 Feb;1414(1):31-46. Epub 2018 Jan 24. PMID: 29363759.
6. Cavalli P. Prevention of Neural Tube Defects and proper folate periconceptional supplementation. J Prenat Med. 2008 Oct;2(4):40-1. PMID: 22439027.
7. Sibiude J и дрl. No increase in birth defects in infants exposed to integrase inhibitors at conception. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, 2019. 774.
8. WHO recommends dolutegravir as preferred HIV treatment option in all populations. Пресс-релиз ВОЗ, 22 июля 2017.
9. Chinula L. и др. Safety and efficacy of DTG vs EFV and TDF vs TAF in pregnancy: IMPAACT 2010 trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 2020. 130LB.