Летом 2005 года производитель эфавиренза (Sustiva) компания Bristol-Myers Squibb выпустила письмо, в котором сообщила, что эфавиренз по классификации тератогенности FDA переведен из категории С в категорию D. Что означают данные категории?

Классификация тератогенности лекарственных средств Управления по контролю и качеству пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA, 1979). Перевод hiv.plus.

Категория А: Адекватные и хорошо контролируемые исследования не продемонстрировали риска для плода в первом триместре беременности (и нет доказательств риска во втором и третьем триместрах).
Категория B: Репродуктивные исследования на животных не продемонстрировали риска для плода. Нет адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин.
Категория С: Репродуктивные исследования на животных показали негативный эффект воздействия на плод. Нет адекватных и контролируемых исследований у людей, но имеющиеся потенциальные выгоды использования препарата у беременных женщин могут быть основанием для назначения, несмотря на потенциальные риски.
Категория D: Существуют доказательства риска влияния на развитие плода человека, основанные на данных о неблагоприятных явлениях, наблюдавшихся в исследованиях или полученных в постмаркетинговых отчетах, или иных исследованиях на людях, но имеющиеся потенциальные выгоды использования препарата у беременных женщин могут быть основанием для назначения, несмотря на потенциальные риски.
Категория X: Исследования на животных или людях показали риски развития аномалий плода и/или есть доказательства риска развития плода человека на основе полученных в исследованиях данных о неблагоприятных явлениях или полученных в постмаркетинговых отчетах. Риски, связанные с использованием препарата у беременных женщин, явно превышают потенциальные выгоды.

Отметим, что классификация 1979 года была пересмотрена в 2015 году в пользу описательной маркировки, и данная категоризация сегодня иная, а с 2020 года буквенная категоризация исчезнет из практики вообще.

Важно понимать, что и в 2005 году экспертное сообщество вполне осознавало и даже указывало то, что данные, полученные на основании наблюдений небольшого числа случаев, вполне может не отражать реальное положение вещей. Эксперты BHIVA в том же году в руководстве по беременности указывали, что их данные не позволяют говорить о том, что дефекты нервной трубки или иные дефекты на фоне применения эфавиренза как-то отличаются от средних значений по популяции. Такие данные весьма часто подвержены значительным искажениям. Однако принципы формирования рекомендаций любого рода имеют приоритет безопасности – «лучше перебдеть, чем недобдеть», потому категоризация эфавиренза в 2005 году была изменена во многих странах, а эти изменения были отражены в инструкциях по медицинскому применению препарата.

Уже в 2012 году Всемирная организация здравоохранения в опубликованном Техническом обновлении о перспективах применения эфавиренза во время беременности говорит лишь о том, что «сохраняются опасения по поводу безопасности использования EFV во время беременности, особенно в течение первых 28 дней», но указывает, что данные опасения базируются на очень ограниченном объеме данных, а недавние исследования их не подтверждают. ВОЗ формулирует, что общая частота врожденных дефектов, наблюдаемая на фоне применения эфавиренза, аналогична той, которая не только наблюдается у нескольких других АРВ-препаратов (абакавир, лопинавир/ритонавир, невирапин. ставудин, тенофовир), но и соответствует тому уровню частоты возникновения врожденных дефектов, что наблюдается у населения в целом. Фактически ВОЗ в резюмирующей части документа дает «зеленый свет» использованию эфавиренза уже в 2012 году. Точно так же, как рекомендация избегать эфавиренза уходит из британского ключевого руководства по антиретровирусной терапии во время беременности (BHIVA).

В 2014 году эфавиренз окончательно реабилитирован в отношении применения во время беременности в большом метаанализе, который был опубликован в журнале AIDS. Метаанализ включал 23 клинических исследования и охватывал исходы 2026 беременностей. Данные анализа не показали повышения возникновения рисков аномалий центральной нервной системы у детей, которые были рождены матерями, получавшими эфавиренз во время беременности.

Пропустим эволюцию изменений ключевых рекомендаций по поводу эфавиренза и посмотрим на то, как он позиционируется в отношении применения у беременных осенью 2018 года в ключевых рекомендациях для США и ЕС.

Руководство DHHS (Department of Health and Human Services) для США, стр. С-7, C-36. Перевод hiv.plus: «Количества зарегистрированных случаев применения эфавиренза в первом триместре в настоящее время достаточно, чтобы исключить двукратное увеличение риска возникновения врожденных дефектов с низкой частотой возникновения, таких как дефекты нервной трубки (частота дефектов нервной трубки в общей популяции в США составляет от 0,02% до 0,2%). В предыдущих рекомендациях по перинатальной терапии ВИЧ-инфекции использование эфавиренза не рекомендуется до истечения 8-недельного гестационного возраста из-за проблем, связанных с потенциальной тератогенностью. Хотя это предостережение до сих пор остается в инструкции по медицинскому применению, данные большого метаанализа подтверждают, что риск развития дефектов нервной трубки на фоне применения эфавиренза в первом триместре не превышают таковые риски, что наблюдаются у населения в целом.»

Эфавиренз рассматривается в данном руководстве как альтернативный режим терапии во время беременности. Режим перечислен в ключевой таблице 6 «What to Start: Initial Combination Regimens for Antiretroviral-Naive Pregnant Women» с примечанием о том, что обширный опыт применения препарата на подтвердил обеспокоенности о рисках возникновения врожденных дефектов на фоне применения препарата, а рассматривается данный режим как альтернативный лишь по причине того, что он имеет более высокий общий уровень рисков возникновения побочных явлений, чем ряд иных режимов терапии, доступных в настоящее время в США для беременных женщин.

Европейское руководство EACS (European AIDS Clinical Society) 9.1, стр 17.Перевод hiv.plus: «Режимы антиретровирусной терапии во время беременности: эфавиренз является подходящей альтернативой для беременных, которым необходимо начать антиретровирусную терапию. Также применение эфавиренза можно продолжать во время беременности, если он был назначен ранее».

Итого: сегодня нет никаких оснований избегать применения эфавиренза при планировании беременности, у женщин, которые не используют надежные средства контрацепции, а также у беременных женщин при любом сроке беременности. Вместе с тем следует понимать, что режим на базе эфавиренза сегодня не рассматривается в развитых странах как оптимальный для начала антиретровирусной терапии, вне зависимости от фактора беременности, так как в профиле переносимости уступает ряду других современных препаратов, а также с учетом его непростого профиля в отношении межлекарственных взаимодействий.

Почему же инструкции по медицинскому применению эфавиренза в РФ, и не только в России, до сих пор содержат противопоказания для его применения во время беременности, несмотря на то, что ключевые руководства США, ЕС и Всемирная организация здравоохранения не рассматривают сегодня эфавиренз как препарат, рискованный для плода? Дело в том, что практически во всех странах процедура внесения любых изменений в инструкции по медицинскому применению препаратов является довольно трудоемкой и дорогостоящей. Производители не видят в таких изменениях для себя коммерческих выгод, а национальные регуляторные органы не видят причин выступать в данном вопросе с инициативой. Это не является какой-то эксклюзивной ситуацией, а вполне обычная практика. Имеющиеся данные и ключевые рекомендации вполне однозначно позволяют во многих странах законно игнорировать врачами данное противопоказание, однако, это не является абсолютно универсальной практикой и в некоторых странах, в том числе в Российской Федерации текст инструкции будет определять решение врача при назначении препарата.

UPD: Поступили данные исследования, опубликованного в JAIDS в декабре 2018 года, проведенного на базе когорт из Бельгии, Дании, Германии, Ирландии, Италии, Нидерландов, Польши, Румынии, Испании, Швеции, Швейцарии, Таиланда, Украины и Великобритании.

Анализ данных 24963 родившихся от 21093 матерей, где ~5% участников исследования получали эфавиренз в первый триместр беременности: дефектов нервной трубки не выявлено, разницы по частоте врожденных дефектов с другими режимам АРВТ не выявлено.

1. Mofenson LM. Efavirenz reclassified as FDA pregnancy category D. AIDS Clin Care. 2005 Feb;17(2):17. PMID: 15754452.
2. Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR). Сентябрь 2016, FDA
3. Technical update on treatment optimization. Use of efavirenz during pregnancy: a public health perspective. Июнь 2012, ВОЗ.
4. Ford N, Mofenson L, Shubber Z. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS. 2014 Mar;28 Suppl 2:S123-31. PMID: 24849471.
5. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. HHS Panel on Treatment of Pregnant Women with HIV Infection and Prevention of Perinatal Transmission— A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). 25 октября 2018.
6. EACS Guideline Version 9.1. October 2018. eacsociety.org.
7. UPD: Martinez de Tejada B; European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration Study Group. Birth Defects Following Exposure to Efavirenz-Based Antiretroviral Therapy at Conception/First Trimester of Pregnancy: A Multi-Cohort Analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018 Dec 14. PMID: 30570524.