Конференции по ВИЧ-инфекции в Глазго, что прошла с 28 по 31 октября, в этом году повезло. Обычно ученые приберегали работы для более представительных научных форумов, тогда как конференция в Глазго была скорее региональным событием. Однако тема рисков, связанных с применением долутегравира и других ингибиторов интегразы во время беременности, стала слишком горячая. Анализ накопленных данных в Глазго представили сразу четыре исследовательских команды из Канады, США, Германии и коллаборация из ряда восточноевропейских стран.

Промежуточные данные исследования, проводимого в Ботсване, показали значительно большую частоту возникновения дефектов нервной трубки при применении долутегравира во время беременности, по сравнению с эфавирензем – 0,9% против 0,1%. Четыре случая из 426 беременностей на фоне долутегравира. Эти данные сообщила Всемирная организация здравоохранения 18 мая 2018 года. Данные, несмотря на их промежуточный характер и особенности исследования, проводимого в Южной Африке, вызвали серьезную обеспокоенность.

Обновленные осенью этого года ключевые рекомендации для США и ЕС не рекомендовали применение долутегравира в первом триместре беременности, а также женщинам, которые планируют беременность или не используют надежные методы контрацепции.

Канада. Используя базу данных CPHSP (Canadian Perinatal HIV Surveillance Program), куда стекается информация из 23 медицинских центров Канады, был проведен прицельный анализ частоты врожденных аномалий за период с 2007 по 2017 годы. Были обобщены данные по 2539 новорожденным, чьи матери были ВИЧ-инфицированы. Из 80 случаев нехромосомных аномалий, к которым относятся дефекты формирования нервной трубки, таковых было зафиксировано три эпизода (0,13%). Во всех трех долутегравир не применялся. Он применялся в 75 беременностях, но ни одного случая дефекта нервной трубки.

Германия. Все женщины из Frankfurt HIV Cohort, которые рожали детей в период с января 2008 года по июнь 2018 года, были включены в ретроспективное исследование. Наблюдалось 274 беременности (281 новорожденный). Ингибиторы интегразы использовались во время 52 беременностей (19%). Преимущественно применялся ралтегравир (n=48), а долутегравир принимали во время четырех беременностей. В группе, получавшей ингибиторы интегразы, был зафиксирован один случай формирования мальформаций, а именно – ларингомаляция. Исследование не показало статистических различий для разных режимов АРВТ в частоте вирусологического ответа, рисках вертикальной передачи, а также в частоте формирования грубых врожденных дефектов.

США. Были изучены данные 630 беременностей, во время которых применялись некоторые ингибиторы интегразы ВИЧ, а именно – биктегравир и элвитегравир. В качестве источника данных использована Глобальная база безопасности компании Gilead, которая аккумулирует данные клинических испытаний, литературные данные и постмаркетинговые сообщения. В исследуемой группе был выявлен один случай дефекта формирования нервной трубки (анэнцефалия, выявленная по данным УЗИ при сроке 19 недель), который произошел на фоне приема комбинированного препарата Genvoya (элвитегравир, кобицистат, тенофовира алафенамид и эмтрицитабин). Женщина получала данный препарат до беременности, а на 48 день после окончания последнего менструального периода режим терапии был изменен на ралтегравир в сочетании с тенофовиром и эмтрицитабином. Глобальная распространенность дефектов нервной трубки по данным 2015 года составляет 0,18%. Данный случай, зафиксированный в группе из более чем 600 беременностей, нельзя отличить от фоновой популяционной распространенности дефектов развития нервной трубки.

Регион CEEN (Центральная и Восточная Европа). Аккумулированные данные из ряда центров двадцати стран позволили выявить 28 случаев применения долутегравира во время беременности. В четырех случаях из них долутегравир начал применяться уже во время беременности. Из 24 беременностей две закончились абортами, три преждевременными родами, девятнадцать – родами в срок, а четыре продолжались на момент анализа. О дефектах нервной трубки не сообщалось. Исследователи подчеркнули важность учета и иных факторов: в исследуемой группе фолиевую кислоту получали 22 женщины, четыре женщины курили до зачатия, в трех случаях использовались психоактивные вещества, и в семи случаях использовались иные лекарственные препараты во время беременности.

Итак, новые исследования, как и предшествующие, не стыкуются с данными из Ботсваны, и пока не дают оснований связывать долутегравир или иные ингибиторы интегразы с повышенными рисками возникновения дефектов нервной трубки. Полные данные исследования из Ботсваны, которые поставили под вопрос безопасность ингибиторов интегразы во время первого триместра беременности, станут доступны в марте 2019 года.

1. Potential safety issue affecting women living with HIV using dolutegravir at the time of conception. WHO Statement on DTG – Geneva 18 May 2018.
2. D Money, T Lee, G Farjou и др. An analysis of congenital anomalies in pregnant women living with HIV in Canada: no signal for neural tube defects in women exposed to dolutegravir. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), Glasgow, 2018. P001
3. D Weissmann, P De Leuw, P Gute и др. Use of integrase inhibitors in HIV‐positive pregnant women: data from the Frankfurt HIV Cohort. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), Glasgow, 2018. P002
4. T Farrow, C Deaton, N Nguyen и др. Cumulative safety review of elvitegravir and bictegravir use during pregnancy and risk of neural tube defects. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), Glasgow, 2018. P030
5. J Kowalska, D Gökengin, I Aho и др. Exposure to dolutegravir in pregnant HIV‐positive women in Central and Eastern Europe and neighbouring countries: data from the ECEE Network Group. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), Glasgow, 2018. P004
6. Blencowe H, Kancherla V, Moorthie S. Estimates of global and regional prevalence of neural tube defects for 2015: a systematic analysis. Ann N Y Acad Sci. 2018 Feb;1414(1):31-46. PMID: 29363759.