Интеграцией в геном клетки готовой вирусной ДНК непосредственно занимается вирусный белок – интеграза. Интеграза связывает после обратной транскрипции готовую вирусную ДНК, сворачивая ее в кольцо, замыкая на себе концы этого кольца, и переносит в ядро клетки, где готовит вирусную ДНК к «вклейке» в ДНК клетки и, собственно, «вклеивает» ее. «Вклейка» вирусной ДНК происходит в относительно случайное место. Большинство позиций в хромосомной ДНК могут стать интеграционными участками, однако, в ДНК клетки-хозяина есть широкий ряд участков, где интеграция произойдет с более высокой вероятностью. Механизмы предпочтений ядерной локализации провируса активно изучаются, но пока остаются не до конца понятными.
Интеграция вирусного генома – важный этап цикла ретровирусной репликации, это точка невозврата для клетки, которая становится постоянным носителем вирусного генома (провируса). Инфицирование клетки завершено. При делении клетки в дальнейшем провирусная ДНК реплицируется вместе с клеточной, и клетки после деления исходно содержат провирусную ДНК. После интеграции в ядро клетки-хозяина экспрессия вирусного генома и образование новых вирусных частиц может начать происходить сразу или в любой отсроченный момент в будущем. Интегрированная вирусная ДНК является шаблоном для транскрипции в вирусные РНК, часть из которых станет геномной РНК вируса, а другая – матричными РНК для синтеза вирусных белков.
Впрочем, судя по недавним исследованиям, у пациентов на длительной антиретровирусной терапии чуть более 10% провирусов в ДНК клетки-хозяина не имеют фатальных замен и повреждений. Те же исследования (PMID: 24243014), которые обнаружили, насколько велика доля дефектных провирусов, показали, что современные методики оценки скрытых резервуаров могут занижать в 60 раз и более их размеры.
Интегразу ВИЧ научились блокировать. Сегодня ингибиторы интегразы ВИЧ в клинической практике доминируют над другими классами при выборе схемы АРВ-терапии. В актуальных на момент написания статьи Рекомендациях DHHS для США по началу антиретровирусной терапии у взрослых все четыре рекомендованных режима построены на базе ингибиторов интегразы ВИЧ. Именно на основе ингибиторов интегразы построены два новых двойных режима терапии (долутегравир + рилпивирин и экспериментальный долутегравир + ламивудин). Исследуются пролонгированные формы ингибиторов интегразы. В составе класса ингибиторов интегразы: биктегравир, каботегравир, долутегравир, элвитегравир и ралтегравир.
Так выделены в тексте вышедшие на рынок тех или иных стран препараты, синим выделены препараты, которые находятся в различных стадиях клинических испытаний, и таким цветом обозначены препараты, разработка и исследование которых прекращены.
- Craigie R, Bushman FD. HIV DNA integration. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul;2(7):a006890. PMID: 22762018.
- Ho YC, Shan L, Hosmane NN. и др.Replication-competent noninduced proviruses in the latent reservoir increase barrier to HIV-1 cure. Cell. 2013 Oct 24;155(3):540-51. PMID: 24243014.
- Hughes SH, Coffin JM. What Integration Sites Tell Us about HIV Persistence. Cell Host Microbe. 2016 May 11;19(5):588-98. PMID: 27173927.
- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. March 27, 2018. DHHS. aidsinfo.nih.gov.
- U.S. Department of Health and Human Services (HHS), AIDSinfo.
←Репликационный цикл и точки приложения антиретровирусных агентов. Обратная транскрипция – Часть III
Репликационный цикл и точки приложения антиретровирусных агентов. Транскрипция – Часть V→