Транскрипция. Интегрированная провирусная ДНК включается в жизненный цикл клетки. Дальнейшие сценарии зависят от так называемой активации клетки. Активация T-лимфоцита – сложный процесс, о нем расскажем далее. Пока просто запомним, что у клетки есть эти два состояния, и сейчас мы говорим об активированном лимфоците, где может происходить и происходит активная репликация вируса.
Как и с других участков ДНК, с участков провирусной ДНК генетическая информация транскрибируются (переписываются) в РНК, представляющие из себя будущие вирусные РНК, а также РНК, предназначенные для синтеза с них вирусных белков. Этим занимается РНК-полимераза II – наш клеточный белок здесь работает на вирус. Длинные фрагменты РНК претерпевают процесс сплайсинга – разделение на абсолютно четкие фрагменты-«чертежи» вирусных белков, и такие фрагменты называются матричные РНК (мРНК). По данным, записанным на мРНК, как с матрицы, происходит синтезирование цепей вирусных белков. Данные процессы проходят при обязательном участии вирусных белков Rev и Tat.
Ингибитор Rev – ABX464. Эта экспериментальная молекула способна ингибировать белок, кодируемый вирусным геном Rev. Регуляторный вирусный белок Rev имеет целый спектр функций, в том числе он должен обеспечить необходимый для вируса порядок событий при процессинге (подготовке) РНК, с которой будет происходить синтез структурных вирусных белков (мРНК). Блокировка Rev приводит к двум эффектам: первое – мРНК распадается на несколько фрагментов, что в итоге обрывает репликацию, второе – фрагменты мРНК приводят к синтезу ряда молекул, которые запускают внешний иммунный ответ в отношении самой инфицированной клетки. Исследователи компании ABIVAX видят точку приложения ABX464 в длительном поддержании достигнутой ранее супрессии ВИЧ, а также в уменьшении резервуаров ВИЧ.
Другой вирусный белок Tat также выполняет важные регуляторные функции при транскрипции ВИЧ, и также является потенциальной точкой воздействия на репликационный цикл вируса. Роль белка Tat заключается в очень существенном повышении эффективности транскрипции генома ВИЧ, в том числе данный белок обходит механизмы транскрипционной паузы, которая возникает в результате взаимодействия РНК- полимеразы II c вновь синтезированной РНК.
Терапевтическая вакцина Tat Oyi (компания BIOSANTECH) находится в ранних стадиях клинических исследований. Tat Oyi представляет из себя подобие белка Tat, но с внесенными изменениями, которые не подразумевают его функциональную активность, но позволяют сформировать иммунный ответ против данного белка, и с некоторой эффективностью элиминировать клетки инфицированные ВИЧ.
Если процесс транскрипции не был прерван, то в результате ВИЧ получает необходимые геномные РНК, а также белки и белковые комплексы – все то, что открывает путь к сборке нового вириона.
- Research Program TAT. www.biosantech.org
- Development products: ABX464/HIV. www.abivax.com
- Kaczmarek K, Morales A, Henderson AJ. T Cell Transcription Factors and Their Impact on HIV Expression. Virology (Auckl). 2013 Sep 24;2013(4):41-47. PMID: 24436634.
- U.S. Department of Health and Human Services (HHS), AIDSinfo
Так выделены в тексте вышедшие на рынок тех или иных стран препараты, синим выделены препараты, которые находятся в различных стадиях клинических испытаний, и таким цветом обозначены препараты, разработка и исследование которых прекращены.
← Репликационный цикл и точки приложения антиретровирусных агентов. Интеграция – Часть IV
Сборка и созревание. Репликационный цикл и точки приложения антиретровирусных агентов – часть VI→