Двадцать лет антиретровирусная терапия представляла из себя три слагаемых: два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и третий препарат из другого терапевтического класса. Попытки создать двойной режим осуществлялись, например, на базе Калетры, но не хватало вирусологической эффективности. Слишком хорошо циркулировали мутации устойчивости, а значит, часто наблюдалась первичная устойчивость. Плюс, где-то возникали коммерческие противоречия.
В исследовании GARDEL изучали режим из Калетры (усиленный ритонавиром лопинавир) и ламивудина, PROGRESS – Калетра и ралтегравир, ANDES – усиленный дарунавир и ламивудин, RADAR, NEAT и ACTG5256 – усиленный дарунавир и ралтегравир, SPARTAN – усиленный атазанавир и ралтегравир, MODERN – усиленный дарунавир и маравирок, VEMAN – Калетра и маравирок.
Часть исследований были относительно успешны, часть показали провал изучаемого режима. Ближе всех к успеху, пожалуй, была комбинация Калетры и ламивудина, но исследования начались слишком поздно, и препарат успел морально устареть. Кроме этого, необходимость двукратного приема и ряд других аспектов – все это остановило производителя от попыток вывести данный двойной режим на рынок в середине этого десятилетия.
Почти в два раза больше исследований различных двойных режимов было начато для пациентов с уже подавленной вирусной нагрузкой: SPARE, HARNESS, MARCH, GUSTA, DUAL GESIDA, FABIANI, OLE, ATLAS-M, MOBIDIP, LAMIDOL, PROBE, LATTE 1-2, SWORD 1-2, Dat’AIDS. Но преимущественно они повторяют те режимы, о которых мы говорили выше.
Однако впервые эффективные и безопасные двойные режимы позволил создать именно долутегравир - представитель класса ингибиторов интегразы ВИЧ. Он был одобрен регулятором США в 2013 году. Вирусологические параметры и высокий порог устойчивости к мутациям впечатлили научное сообщество, а производитель запустил ряд клинических исследований (SWORD-1 и SWORD-2), где ViiV Healthcare изучали эффективность долутегравира в сочетании с рилпивирином, а также исследования PADDLE и ACTG5353, где изучали долутегравир в паре с ламивудином.
Двойной режим с рилпивирином исследовали у пациентов, которые уже достигли подавления вируса на других режимах терапии – данный подход позволял быстрее выйти на рынок. Так и произошло – исследования SWORD показали, что режим имеет право на жизнь, и в ноябре 2017 года в США был одобрен препарат Juluca (долутегравир+рилпивирин) для использования у тех, кто достиг вирусной нагрузки менее 50 копий РНК ВИЧ в мл, и такая нагрузка наблюдалась не менее полугода - при условии, что ранее не было вирусологических провалов на других режимах терапии.
На конференции AIDS 2018 в июле этого года были представлены данные исследований долутегравира в сочетании с ламивудином у наивных пациентов. 48 недель исследований GEMINI показали, что режим не уступает тройному у наивных пациентов даже с высокой (более 100 тысяч копий в мл РНК ВИЧ) вирусной нагрузкой. Компания ViiV Healthcare в середине сентября подала заявку на регистрацию комбинированного препарата для нового двойного режима в ЕС, а в октябре запланирована подача NDA регулятору в США. Это означает, что в ЕС и США мы увидим первый двойной режим в одной таблетке для приема один раз в день уже в 2019 году.
После одобрения нового комбинированного препарата и режима терапии в течение года он будет без сомнений включен в ключевые региональные руководства – DHHS и EACS. Интрига лишь в том, получит ли новый режим сразу статус предпочтительного для начала терапии или же дебютирует как альтернативный режим.
Обновлено: в руководство EACS 10.0 (ноябрь 2019) двойной режим долутегравир + ламивудин вошел как предпочительный. В редакции руководства DHHS от 10 июля 2019 года данный режим рассматриватеся пока как режим для особых клинических ситуаций, когда применение тройного режима субоптимально или невозможно.
В середине августа этого года ViiV Healthcare обнародовала данные 48 недель исследования ATLAS, где изучается инъекционная пролонгированная форма двойного режима каботегравир + рилпивирин. Каботегравир – новый перспективный ингибитор интегразы ВИЧ, который ожидается и в таблетированной форме.
Пролонгированная форма с рилпивирином предполагает одну инъекцию один раз в месяц, но у пациентов, которые уже достигли вирусной супрессии и сохраняют ее не менее полугода. Параллельно с исследованием ATLAS проводится исследование FLAIR, где уже наивные пациенты через полгода приема в таблетках долутегравира / абакавира / ламивудина (Triumeq) переходят на инъекционные пролонгированные формы двойного режима.
Если смотреть широко, то двойные режимы на базе долутегравира в большинстве случаев уже позволяют или будут позволять в ближайшем будущем уйти от применения тенофовира (абакавир довольно ограниченно используется в развитых странах) или тенофовира алафенамида (TAF).
Так ли это необходимо?
Аргумент с уменьшением стоимости двойной терапии не очень работает в случае комбинированных современных препаратов. Снижение нефротоксичности и влияния на плотность костной ткани актуально в случае отказа от тенофовира, но вот в случае TAF выгоды тут ускользающе малы. Впрочем, пациентское сообщество встречает новые двойные режимы терапии крайне позитивно, реакция совсем не такая, как была на исследованиях Калетры и ламивудина несколько лет назад, что воспринималось тогда активистами как попытка сэкономить на стоимости лечения в ущерб эффективности.
Каковы бы ни были выгоды от новых двойных режимов, но два препарата – не три, а психологические аспекты отношения к принимаемой терапии – это действительно важно.
- Rossetti B, Montagnani F, De Luca A. Current and emerging two-drug approaches for HIV-1 therapy in ART-naïve and ART-experienced, virologically suppressed patients. Expert Opin Pharmacother. 2018 May;19(7):713-738. PMID: 29676935.
- Soriano V, Fernandez-Montero JV, Benitez-Gutierrez L. и др. Dual antiretroviral therapy for HIV infection. Expert Opin Drug Saf. 2017 Aug;16(8):923-932.PMID: 28621159.