Чтобы зафиксироваться на поверхности клетки и успешно слиться с ней, вирусный белок gp120 обязательно должен соединиться с одним из клеточных корецепторов (CCR5 или CXCR4) и рецептором CD4. Наверняка каждый встречал дверь, которую нельзя просто открыть ключом, а нужно непременно надавить на определенную точку двери – похожая история.

По отношению к корецепторам CCR5 или CXCR4 ВИЧ встречается в трех вариантах: X4-тропный – умеет образовать связь только с корецептором CXCR4; R5-тропный – может образовать связь только с корецептором CCR5; R5X4-тропный – такому вирусу подойдет любой корецептор из двух. ВИЧ способен менять тропность, что и обычно происходит с прогрессией заболевания, когда R5-тропность меняется на X4 или R5X4.

Сломать данный этап репликационного цикла можно несколькими способами. Например, заблокировав вирусный белок gp120, что не позволит образовать связь с CD4-рецептором клетки. Так работают ингибиторы присоединения gp120, к которым относится фостемсавир (fostemsavir). Разработкой этого препарата занимается ViiV Healthcare, исследования находятся в III фазе (BRIGHT, NCT02362503). Фостемсавир – пролекарство, он попадает в организм в неактивной форме и метаболизируется в активную – темсавир.

Можно на этапе проникновения пойти другим путем и сломать связь gp120 с одним из корецепторов. Препараты, которые действуют таким образом – CCR5-антагонисты: маравирок (Целзентри), cenicriviroc, vicriviroc, mDAPTA, PRO-140, INCB-9471. Однако представители этого класса, способные заблокировать только соответствующий корецептор, и бесполезны против X4-тропных, а также R5X4-тропных вирусов.

Для применения CCR5-антагонистов необходимо выявить у человека наличие именно R5-тропной формы ВИЧ. Схожий класс CXCR4-антагонистов, блокирующих иной вариант тропности вируса, в обозримом будущем не предвидится. Исследования единственного экспериментального препарата AMD-070 прекращено FDA из-за гепатотоксичности.

Ингибиторы прикрепления CD4 также способны нарушить этап прикрепления к клетке, блокируя часть CD4-рецептора клетки. Такие свойства имеет экспериментальный UB-421.

Отдельно рассматриваются ингибиторы входа, или post-attachment inhibitor (дословно: ингибитор пост-прикрепления), молекулы, которые способны, изменяя структуру CD4, оборвать цепочку событий после того, как gp120 вируса уже связался с клеточным рецептором CD4. К данном классу относится недавно вышедшее на рынок США монклональное антитело ибализумаб – генно-модифицированный иммуноглобулин IgG4.

При успешном прикреплении начинается этап слияния вирусной и клеточной мембраны (фузия). Ключевой вирусный белок данного этапа – gp41, функция которого «притягивать» вирусную частицу к мембране до слияния оболочки вируса и мембраны клетки.

Ингибиторы слияния (фузии) – альбувиртид (Aikening) и энфувиртид (Фузеон). Оба препарата инъекционные. Китайская разработка албувиртид – пролонгированного действия. Оба связываются с вирусным белком gp41 и нарушают формирование изменений в структуре этого белка, необходимого для слияния вируса с мембраной клетки.

Так выделены в тексте вышедшие на рынок тех или иных стран препараты, синим выделены препараты, которые находятся в различных стадиях клинических испытаний, и таким цветом обозначены препараты, разработка и исследование которых прекращены.