На днях aidsmap.com рассказал об исследовании влияния приема тенофовира и ингибиторов протеазы на риски переломов у людей с ВИЧ. На русском языке о данном исследовании написал spid.center.

В частности spid.center цитирует комментарии исследователей: «Мы не нашли доказательств избыточного риска перелома после воздействия TDF. А это, в свою очередь, имеет важное значение для дебатов, касающихся тенофовира алафенамида в сравнении с обычным TDF».

Действительно ли стоит начинать такого рода дебаты? Попробуем разобраться.

Факт #1: примерно в возрасте между 15 и 25 годами достигается максимальная плотность костной ткани, а далее у людей плотность начинает падать, и она падает с некоторой скоростью всю оставшуюся жизнь. Процесс этот пока не умеют останавливать, более того, в постменопаузе у женщин этот процесс значимо ускоряется.

Означает ли данный факт то, что человек в возрасте 40 лет не сломает кость при той же нагрузке, что сломает кость человеку 70 лет? Вовсе нет. Зависит все от того, каковы были кости исходно, какова была исходная анатомия, плотность, какова была скорость потери костной ткани у этих двух людей в течение жизни. Но, да, пожилые ломают кости чаще, это тоже известный факт.

Факт #2. Множество проспектовых и перекрестных исследований показали, что люди с ВИЧ имеют большие риски переломов. Метаанализ Shiau и коллег оценил увеличение данного риска как 1 к 1,58, по сравнению с людьми без ВИЧ. Т.е. в равных группах людей с ВИЧ и без ВИЧ мы будем наблюдать примерно на произошедших 2 перелома у людей без ВИЧ примерно 3 перелома у людей с ВИЧ.

По разным данным, начало АРВТ связано с потерей 2-6% костной ткани в области бедра и позвоночника в течение первых 1-2 лет, затем скорость потери костной ткани стабилизируется. Впрочем, долгосрочные аспекты неизвестны, так как самое длинное исследование охватывало всего 72 месяца наблюдений (Goh и коллеги, 2018). Можем также считать это доказанным фактом #3.

Есть два исследования (Bedimo и коллеги, 2012, и Borges и коллеги, 2017), где была показана связь применения тенофовира и ингибиторов протеазы с рисками перелома. В работе 2012 года на основе анализа данных 56660 пациентов, где применение тенофовира составляло 46062 человеко-лет был продемонстрирован небольшой рост риска переломов, связанный с тенофовиром. В исследовании 2017 года, где участвовало 11820 пациентов, а период наблюдений составил 86118 человеко-лет, также был выявлен небольшой прирост рисков переломов при использовании тенофовира. В обоих исследованиях прирост риска был весьма небольшим. Впрочем, это можно даже не принимать за установленный факт, на дальнейшие наши рассуждения это никак не влияет.

Заметим, что чаще исследователи проводят оценку не числа переломов в изучаемой группе, а измеряют плотность костной ткани. Это логично, так как мы точно знаем, что чем менее плотная костная ткань в некой группе, тем чаще в среднем будут наблюдаться и переломы. Связь этих явлений есть, но важно понимать, что влияние потери костной ткани нелинейно влияет на риски переломов, с ВИЧ или без ВИЧ, человек должен растерять весьма изрядную часть плотности костной ткани, чтобы его риски переломов стали существенны и очевидны. И мы понимаем, что на частоту переломов может влиять масса иных факторов, например, наличие снежной зимы в данной стране и не очень хорошо продуманные и недостаточно очищенные тротуары.

Итого: люди теряют костную ткань – такова биология человека, люди иногда ломают кости. Люди с ВИЧ теряют чуть больше костную ткань и чуть чаще ломают кости. Возможно в частоту переломов у людей с ВИЧ вносит свою лепту применение тенофовира, но мы точно знаем, что если так, то это лишь один из факторов, и если он и не влияет на число случившихся переломов, то на плотность костной ткани несомненно влияет. Также мы знаем, что тенофовира алафенамид (TAF) в меньшей мере влияет на скорость вполне неизбежной для всех потери костной ткани с возрастном.

Вернемся к французскому исследованию, которое послужило причиной наших рассуждений. Когорта FHDH-ANRS CO4, согласно данным 2014 года, включала в себя около 120000 французов, наблюдаемых в 70 госпиталях и университетских центрах Франции. Анализ в данном исследовании показал, что с поправкой на возраст, пол, место проживания, плотность костной ткани, курение, употребление алкоголя, применение глюкокортикоидов, нельзя сказать уверенно, что тенофовир или ингибиторы протеазы у людей с ВИЧ увеличивали частоту случаев, связанных с переломами костей. Да, иногда кости ломаются, чаще, чем у людей без ВИЧ, но не по непосредственной причине применения тенофовира или ИП – более ничего. Это хорошая новость, безусловно.

Важно понимать следующее: исследование во французской когорте не затрагивало аспекты применения тенофовира алафенамида (TAF). Исследование проводилось в условиях развитой европейской страны с высоким доходом, большой долей людей, живущих на побережье морей, а самая северная точка этой страны находится на широте Воронежа, и самая южная – на широте Ташкента. Другими словами, «исследование имеет ряд очевидных ограничений». А еще не следует забывать, что тенофовир дешевле TAF для систем общественного здравоохранения, и существенно дешевле. Это не означает, безусловно, что все обман, и французы ломают кости из-за тенофовира, напротив, они ломают кости, но не из-за тенофовира. От этого бремя переломов среди ВИЧ-инфицированных и во Франции не ниже, чем есть, а вот известная нефротоксичность тенофовира, по сравнению с TAF, вряд ли отличается от других мест на планете.

1. Shiau S, Broun EC, Arpadi SM, Yin MT. Incident fractures in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. AIDS. 2013 Jul 31;27(12):1949-57. PMID: 24126140.
2. Goh SSL, Lai PSM, Tan ATB, Ponnampalavanar S. Reduced bone mineral density in human immunodeficiency virus-infected individuals: a meta-analysis of its prevalence and risk factors. Osteoporos Int. 2018 Mar;29(3):595-613. PMID: 29159533.
3. Bedimo R, Maalouf NM, Zhang S, Drechsler H, Tebas P. Osteoporotic fracture risk associated with cumulative exposure to tenofovir and other antiretroviral agents. AIDS. 2012 Apr 24;26(7):825-31. PMID: 22301411.
4. Borges ÁH, Hoy J, Florence E. и др. Antiretrovirals, Fractures, and Osteonecrosis in a Large International HIV Cohort. Clin Infect Dis. 2017 May 15;64(10):1413-1421. PMID: 28329090.
5. Costagliola D, Potard V, Lang S. и др. Impact of antiretroviral drugs on fracture risk in HIV-infected individuals: A case-control study nested within the French Hospital Database on HIV (FHDH-ANRS CO4). J Acquir Immune Defic Syndr. 2018 Oct 29. PMID: 30422911.