Компания Gilead завершила процедуру подачи заявки на одобрение нового антиретровирусного препарата: ленакапавир (Lenacapavir, GS-6207) – первый в классе ингибиторов капсида. Инновационность ленакапавира заключается не только в новой механике, основанной на воздействии на важный для вирусного цикла процесс разборки и сборки внутренней оболочки ВИЧ, препарат куда больше удивляет длительностью действия – стандартное дозирование предполагает одну инъекцию раз в полгода.
Капсид – весьма консервативная часть вируса, а значит гены, которые кодируют капсид изменяются значительно реже других. Если изменения в белках капсида и происходят, то они не затрагивают эффекты других антиретровирусных препаратов, но заметно снижают способность мутировавшего ВИЧ к репликации. Возможно, что именно поэтому препарат позиционируется для терапии случаев ВИЧ-инфекции с множественной устойчивостью к терапии.
Ключевое исследование 2/3 фазы CAPELLA (NCT04150068) показало, что у пациентов с множественными мутациями устойчивости к терапии ленакапавир, совместно с индивидуально подобранной фоновой АРВТ, обеспечивал высокий уровень супрессии ВИЧ – 73% (n = 19/26) участников обнаруживали к 26 неделе терапии вирусную нагрузку менее 50 копий РНК ВИЧ в мл. Молекулы, влияющие на сборку капсида ВИЧ, не «пересекаются» явным образом с внутриклеточными процессами, потому препарат имеет крайне низкую цитотоксичность и очень хорошо переносится пациентами.
Ленакапавир является первым ингибитором капсида ВИЧ, входящим в клиническую практику, но далеко не единственной молекулой из класса. Сегодня Gilead активно исследует другую схожую с ленакапавиром молекулу под рабочим названием GS-CA1. Предполагается, что на базе данной молекулы будет создаваться препарат длительного действия для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфекции.
Идеологическим прототипом ленакапавира и GS-CA1 являлась небольшая молекула PF-3450074 (PF74), первые публикации о которой датируются 2010 годом, а работы в этом направлении велись еще в первой половин нулевых. По современным меркам от идеи атаковать капсид ВИЧ и первых агентов-кандидатов до создания коммерческого препарата прошло не очень много времени. Одобрение ленакапавира регулятором в США можно ожидать уже в конце текущего года.
Глядя не ленакапавир возникает лишь один вопрос – почему столь эффективный препарат из нового класса, имеющий чрезвычайно низкую токсичность, который можно применять раз в полгода и, судя по всему, сложно «пробить» мутациями устойчивости… нацелен на такую узкую нишу показаний как множественная устойчивость к ВИЧ? Маловероятно, что причина тому относительная дешевизна исследований для подобных узких групп – у Gilead практически неограниченные ресурсы в этом смысле. Заметим, что вперед Gilead выводит молекулу GS-6207, которую начали исследовать позже схожей, и по всей видимости более перспективной, в некоторых отношениях, молекулы GS-CA1.
Имеющиеся данные говорят о том, что на базе молекулы GS-CA1 компания Gilead планирует создавать препарат для доконтактной профилактики ВИЧ. Если так, то все, кажется, становится на свои места. Приоритет Gilead в области ингибиторов капсида крайне высок, что позволяет буквально «кроить» рынок под себя, не сильно оглядываясь на конкурентов. При всех вводных данных весьма логично использовать ингибиторы капсида в терапии ВИЧ-инфекции максимально узко, чтобы не создавать широких проблем с мутациями устойчивости при применении ингибиторов капсида в качестве доконтактной профилактики ВИЧ. Накопленные данные о долгосрочной безопасности ингибиторов капсида в узкой группе ВИЧ-инфицированных, если они окажутся позитивными, действительно могут позволить в перспективе захватить огромный рынок ДКП (PrEP) – у GS-CA1 для этого есть все предпосылки: околнулевая токсичность, возможность дозирования раз в полгода, а то и более, высокая эффективность и практически полное отсутствие мутаций устойчивости к данной молекуле среди ВИЧ-инфицированных.
- Gilead Submits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Lenacapavir, an Investigational, Long-Acting Capsid Inhibitor for the Treatment of HIV-1 in People With Limited Therapy Options. Пресс-релиз Gilead, 28 июня 2021.
- Shi J, Zhou J, Shah VB, Aiken C, Whitby K. Small-molecule inhibition of human immunodeficiency virus type 1 infection by virus capsid destabilization. J Virol. 2011 Jan;85(1):542-9. doi: 10.1128/JVI.01406-10. Epub 2010 Oct 20. PMID: 20962083; PMCID: PMC3014163.
- Blair WS, Pickford C, Irving SL, Brown DG, Anderson M, Bazin R, Cao J, Ciaramella G, Isaacson J, Jackson L, Hunt R, Kjerrstrom A, Nieman JA, Patick AK, Perros M, Scott AD, Whitby K, Wu H, Butler SL. HIV capsid is a tractable target for small molecule therapeutic intervention. PLoS Pathog. 2010 Dec 9;6(12):e1001220. doi: 10.1371/journal.ppat.1001220. PMID: 21170360; PMCID: PMC3000358.
- Cevik M, Orkin C. Insights into HIV-1 capsid inhibitors in preclinical and early clinical development as antiretroviral agents. Expert Opin Investig Drugs. 2019 Dec;28(12):1021-1024. doi: 10.1080/13543784.2019.1692811. Epub 2019 Nov 18. PMID: 31738620