Обратите внимание не комментарий hiv.plus в конце текста.
Монотерапия долутегравиром не уступает комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у пациентов, начавших прием препаратов на «острой» стадии ВИЧ и достигшие неопределяемой вирусной нагрузки в течение 48 недель. Таковы выводы ученых, опубликованные на этой неделе в журнале Clinical Infectious Diseases.
В то время как ряд АРВ-терапий из двух препаратов на основе долутегравира продемонстрировал многообещающие результаты, лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что монотерапия долутегравиром уступает КАРВТ. Однако эти испытания проводились среди пациентов, начинающих КАРВТ уже в период хронической, а не «острой» ВИЧ-инфекции.
Поскольку пациенты, которые начинают принимать КАРВТ во время ранней («острой») фазы ВИЧ-инфекции, демонстрируют куда менее обширный резервуар ВИЧ, а также имеют значительно более низкое вирусное разнообразие, исследователи решили установить, влияют ли данные характеристики на обеспечение устойчивого вирусологического ответа после перехода на монотерапию долутегравиром.
В указанном рандомизированном открытом исследовании с 10%-ным пределом неинфективности (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02551523) участники, начавшие КАРВТ менее чем за 180 дней после установленной первичной ВИЧ-инфекции и имевшие РНК ВИЧ в плазме <50 копий/мл в течение более 48 недель, были случайным образом разделены на две группы для перехода монотерапию долутегравиром (таблетки по 50 мг один раз в день, n = 67) или КАРВТ (n = 32) в течение 48 недель.
Первичной конечной точкой исследования был процент пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл в срок до 48 недель. Исследователи также изучили маркеры токсичности, уровни ДНК ВИЧ в мононуклеарных клетках периферической крови и потенциальную компартментализацию центральной нервной системы.
В популяции по протоколу 100% пациентов в группах долутегравира и КАРВТ имели вирусологический ответ на 48-й неделе или раньше, что свидетельствует о схожей эффективности монотерапии долутегравиром.
На 48 неделе наблюдалось также значительное снижение общей нагрузки ДНК ВИЧ в группе долутегравира по сравнению с исходным уровнем (P = .0004), что свидетельствует о том, что резервуар ВИЧ не пополнялся при монотерапии долутегравиром.
Во всех образцах спинномозговой жидкости РНК ВИЧ не была обнаружена выше предела количественного определения 40 копий РНК ВИЧ/мл CSF на исходном уровне (n = 23 в группе долутегравира; n = 14 в группе КАРВТ) и на 48 неделе (n = 10 в группе долутегравира; n = 2 в группе КАРВТ).
Никаких существенных изменений по сравнению с исходным уровнем не наблюдалось и в функции почек, маркерах проксимальной почечной тубулопатии или профилях липидов.
«Наши результаты показали, что успех стратегий упрощения с использованием монотерапии долутегравиром, вероятно, определяется ранним началом лечения с последующим небольшим размером резервуара ВИЧ-1, низким вирусным разнообразием и низкой активацией иммунной системы», - отметили исследователи.
Ограничениями исследования были небольшое количество пациентов и короткий 48-недельный период наблюдения.
В дополнение к более длительным контрольным испытаниям «необходимы целенаправленные исследования по оценке стратегии монотерапии в зависимости от времени инфицирования ВИЧ и начала первой КАРВТ», заключили авторы.
Автор: Иван Шаньгин
Комментарий hiv.plus
Исследование EARLY-SIMPLIFIED является так называемым пилотным исследованием. Число участников в группе монотерапии было очень небольшим (n=67), а группу сравнения можно назвать символической. Также небольшая продолжительность исследования.
Крайне важно обратить внимание на параметры отбора и характеристики группы исследования – в него включены были не просто люди, у которых антиретровирусная терапия была начата в первые 180 дней после начала заболевания, а лишь те, чье течение заболевания было хорошо документировано, и предположение о сверхраннем начале терапии было крайне надежным у всех участников. Фактический разброс предполагаемой даты инфицирования до даты начала комбинированной АРВТ у участников составлял всего лишь от 28 до 77 дней.
В исследовании практически не было женщин – 4% от всех участников, что также является весьма существенным ограничением. И возрастная гетерогенность оставляет желать лучшего – не было молодых участников и пожилых – возраст от 33 до 47 лет. Все участники имели оптимальный индекс массы тела. Не было ни одного участника, у которого в любой момент заболевания был документирован уровень CD4-лимфоцитов ниже 350 клеток в мкл.
Данное исследование не может и не отвечает на вопрос о применимости монотерапии. Исследование такого рода может лишь быть основанием для постановки вопроса о том, что в данном направлении, может быть, стоит продолжать работу.
Также чрезвычайно важно помнить, что существует минимум три исследования, где монотерапия долутегравиром проваливалсь.
В исследовании DOMONO монотерапия не уступала в течение 24 недель, но продолжали происходить вирусологические сбои с возникновением резистентности к долутегравиру. Выводы из данного исследования – монотерапия не применима в общем случае.
Исследование DOLAM, где монтерапия долутегравиром сравнивалась с двойной терапией (долутегравир + ламивудин), также обнаруживала вирусологические провалы с формированием перекрестной резистентности к ингибиторам интегразы ВИЧ.
Исследование MONCAY также обнаруживало со временем нарастание рисков вирусологической неудачи и формирования резистентности при монотерапии долутегравиром.
На наш взгляд, позитивный результат исследования EARLY-SIMPLIFIED заключается в том, что оно продемонстрировало скорее выгоды от раннего начала терапии, когда и в довольно экстремальных условиях монотерапии у лиц со сверхранней терапией достигался вирусологический контроль.
Из-за своих явных ограничений данное исследование никоим образом не является руководством к действию даже среди тех редких людей, которые не просто довольно точно знают дату инфицирования, но еще и начали антиретровирусную терапию буквально в первый месяц-три от даты инфицирования.
- Braun DL, Turk T, Tschumi F. и др. Non-inferiority of simplified dolutegravir monotherapy compared to continued combination antiretroviral therapy that was initiated during primary HIV infection: a randomized, controlled, multi-site, open-label, non-inferiority trial. Clin Infect Dis. 2019 Jan 2. PMID: 30601950.
- Wijting I, Rokx C, Boucher C. и др. Dolutegravir as maintenance monotherapy for HIV (DOMONO): a phase 2, randomised non-inferiority trial. Lancet HIV. 2017 Dec;4(12):e547-e554. PMID: 29107562.
- Blanco JL, Rojas J, Paredes R. и др. Dolutegravir-based maintenance monotherapy versus dual therapy with lamivudine: a planned 24 week analysis of the DOLAM randomized clinical trial. J Antimicrob Chemother. 2018 Jul 1;73(7):1965-1971. PMID: 29608685.
- Hocqueloux L, Raffi F, Prazuck T. и др. Dolutegravir monotherapy versus dolutegravir/abacavir/lamivudine for virologically suppressed people living with chronic HIV infection: the randomized non-inferiority MONCAY trial. Clin Infect Dis. 2019 Jan 2. PMID: 30601976.