На конференции CROI 2019 два доклада были посвящены промежуточным данным исследований FLAIR и ATLAS, это ключевые испытания инъекционных пролонгированных антиретровирусных режимов на базе нового ингибитора интегразы ВИЧ каботегравира и уже известного представителя ННИОТ рилпивирина.
Первичные конечные точки, намеченные на 48 недель, в обоих исследованиях были достигнуты еще осенью прошлого года, и уже тогда было понятно, что испытания режимов идут вполне успешно, однако, детальные данные производитель «приберег» для того, чтобы огласить их на следующей большой конференции в Сиэтле.
Новый инъекционный препарат рассчитан для применения один раз в месяц, он содержит 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина. И это полноценный режим антиретровирусной терапии, то есть не просто одна инъекция в месяц, но одна инъекция всего двух антиретровирусных препаратов.
Исследования FLAIR (NCT02938520) и ATLAS (NCT02951052) отличаются преимущественно компаратором – группой сравнения. В исследовании FLAIR это долутегравир, абакавир и ламивудин в группе наивных пациентов, а в ATLAS – пациенты с различными режимами на базе ННИОТ, ингибиторов протеазы и ингибиторов интегразы. Из чего понятно, что производитель планирует одобрение новой пролонгированной комбинации и для наивных, и для опытных пациентов. Однако, возможно, одобрение для разных групп пациентов не произойдет одновременно, так как исследование ATLAS формально подходит к концу – длительность основной фазы 52 недели, а вот исследование FLAIR всего лишь в середине пути. Впрочем, введенная позднее основного исследования дополнительная фаза ATLAS-2M удачно уравнивает сроки исследований, и вполне вероятно, что производитель вовсе не планирует выводить на ключевые рынки режим для опытных пациентов раньше, чем для наивных, и оба исследования закончат в начале 2022 года.
К 48 неделе в обоих исследованиях инъекционный пролонгированный двойной режим показал себя не хуже тройных режимов терапии в таблетках с обычным ежедневным приемом. Вирусологические параметры были в обоих исследованиях примерно на полпроцента хуже, но разница не была статистически значимой.
Вирусологическая устойчивость возникала редко – в трех случаях в каждом исследовании (ATLAS n=308, FLAIR) т=, во всех случаях она была связана с подтипами А, вариант которого доминирует в РФ, собственно, в пяти из 6 случаев она и возникала у пациентов из России. «Слабым звеном» у опытных пациентов оказывался преимущественно рилпивирин, а вот у наивных вполне успешно «выбивало» и каботегравир.
ATLAS: базовые мутации → мутации на момент вирусологической неудачи (данные секвенирования провирусной ДНК)
- E138A/Е, L74I → E138A, L74I
- V108V/I, E138K → V108I, E138K
- L74I → E138E/K, N155H, L74I
FLAIR: базовые мутации → мутации на момент вирусологической неудачи (данные секвенирования РНК)
- L74I → E138A/K/T, L74I, Q148R
- L74I → K101E, L74I, G140R
- L74I → E138K, L74I, Q148R
Хотя исходное наличие мутации L74I бросается в глаза, исследователи не указывают на роль в вирусологической неудаче, и вполне возможно, что это не имеет значения. Мутация L74I довольно распространенная, но не очень хорошо изученная, до 7% людей с ВИЧ в США являются ее носителями, качественных данных по РФ нет, но некоторые исследования (Lapovok и др., 2017) позволяют предположить, что данная мутация весьма распространена в России. Возникновение L74I связывают с антиретровирусной терапией.
Переносимость режимов также была сопоставима с классическим тройным таблетированным вариантом. Местные реакции в месте инъекции отмечались относительно часто – у 20-30% участников, но не были выражены, и преимущественно относились к началу применения препарата.
Немаловажно то, что оба исследования проводятся в том числе в Российской Федерации, что дает некоторые надежды на регистрацию препарата в России если не раньше, чем в США или ЕС, то может быть не сильно позже, если бы еще регистрация препарата в России автоматически означала его широкую доступность, но, к сожалению, это обычно не так.
- ViiV Healthcare reports positive 48-week results for first pivotal, phase III study for novel, long-acting, injectable HIV-treatment regimen. Пресс-релиз ViiV, 15 августа 2018.
- ViiV Healthcare reports positive 48-week results for second phase III study for novel, long-acting, injectable HIV-treatment regimen. Пресс-релиз ViiV, 30 октября 2018.
- Wirden M, Roquebert B, Derache A. и др. Risk factors for selection of the L74I reverse transcriptase mutation in human immunodeficiency virus type 1-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jul;50(7):2553-6. PMID: 16801444.
- Lapovok I, Laga V, Kazennova E, Bobkova M. HIV Type 1 Integrase Natural Polymorphisms in Viral Variants Circulating in FSU Countries. Curr HIV Res. 2017 Nov 23;15(5):318-326. PMID: 28814231.
- Swindells S. и др. Long-acting cabotegravir + rilpivirine as maintenance therapy: ATLAS week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2019. 139 LB.
- Orkin C. и др. Long-acting cabotegravir + rilpivirine for HIV maintenance: FLAIR week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2019. 140 LB.