Соотношение Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток называют иногда иммунорегуляторным индексом (ИРИ). Когда-то субпопуляцию CD3+CD8+ Т-лимфоцитов называли супрессорами – подавляющими иммунную систему – это была ошибка, их не существует, а данная субпопуляция сегодня относится к цитотоксическим лимфоцитам (клеткам-киллерам). CD4-лимфоциты называли хелперами –помогающими, стимулирующими, отсюда возникла гипотеза, что можно оценить подавление или стимуляцию иммунной системы, оценивая соотношение этих видов лимфоцитов. Впрочем, время показало, что все совсем не так – все куда более сложно, и трактовка в разрезе термина ИРИ и в ключе «стимуляция-подавление» – не имеет никакого смысла. Потому мы не будем говорить об ИРИ, а будем говорить именно о соотношении CD4-лимфоцитов к CD8 и исключительно в разрезе ВИЧ-инфекции.

Дифференцировку лейкоцитов с начала 80х годов прошлого века принято описывать по наличию различных CD-рецепторов на их поверхности. CD4 и CD8-рецепторы – это трансмембранные гликопротеины, названные по кодам кодирующих генов: первый кодируется геном CD4, второй – CD8.

Нас интересуют две субпопуляции в данном вопросе: Т-хелперы, которые экспрессируют на поверхности рецепторы CD45+, CD3+ и CD4+, и цитотоксические Т-лимфоциты, которые также несут свой специфический комплект рецепторов – CD45+, CD3+ и CD8+. В упрощенном виде лимфоциты можно называть соответственно CD4 и CD8.

Напомним, что вирус иммунодефицита человека для проникновения в клетку использует именно CD4-рецептор, T-хелперы обладают данным рецептором и страдают от ВИЧ. Не забываем, что тем же CD4-рецептором может обладать и ряд других клеток, например, моноциты, макрофаги, клетки микроглии, дендритные и некоторые другие.

Какое же значение имеет соотношение CD4 к CD8-клеткам? В общем случае у человека без ВИЧ изменения отражают фазы иммунного ответа на инфекционный агент. В острый период соотношение возрастает за счет увеличения доли и числа T-хелперов, а в период реконвалесценции нарастает уровень цитотоксических лимфоцитов, и соотношение падает. Вот эта фазность процессов может быть важна, ее иногда учитывают клиницисты.

При ВИЧ-инфекции история куда более запутанная — соотношение CD4 к CD8 обычно неуклонно падает с течением заболевания. В первые полгода-год инфекции в среднем CD4 могут снизиться на треть, а CD8 – вырасти на примерно ту же долю. С одной стороны, есть инфекционный агент, есть иммунный ответ, но с другой стороны, вирус непосредственно влияет негативно на уровень CD4-клеток. Потому принципы оценки соотношения CD4/CD8 не столь ясны, но все же некую информацию данное соотношение несет.

Некоторое время назад были даже попытки ставить диагноз ВИЧ-инфекции у младенцев в странах Африки по этому соотношению, но улучшение доступа к обычным методам диагностики позволило отказаться от использования столь косвенных параметров.

Статистически значимая связь снижения отношения CD4/CD8 для рисков различных неблагоприятных событий, не связанных со СПИД, была подтверждена группой под руководством Sergio Serrano-Villar в 2014 году. Медианное значение CD4/CD8 в контрольной группе составляло 0,7 (межквартильный размах 0,48-0,94) и сравнивалось с группой со значением 0,46 (0,31-0,68). Примечательно то, что соотношение CD4/CD8 позволяет оценивать риски для данного типа событий точнее, чем оценка надира уровня CD4-лимфоцитов или абсолютные, или относительные, значения уровня CD4-клеток.

Адаптировано hiv.plus (Serano-Vilar и др., 2104)

В других исследованиях (Ratnam и др., 2006) было показано, что это соотношение при значениях ниже 0,15 является независимым четким предиктором рисков возникновения воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ/IRIS), наряду с низким уровнем CD4 в абсолютном значении (менее 10%).

Субъекты с низким соотношением CD4/CD8, несмотря на успешную антиретровирусную терапию, могут представлять интерес для включения в клинические испытания, направленные на изучение аспектов снижения хронической иммунной активации.

Исследование большой канадской когорты (Mussini и др., 2015) показало, что при старте антиретровирусной терапии при медианном уровне 0,39 через год нормализация отношения CD4/CD8 наблюдалась лишь в 4,4% случаев, через два – 11,5%, а через пять лет – 29,4%.

Пожилой возраст и низкий надир (наиболее низкое наблюдаемое значение) уровня CD4 связаны с понижением шансов на нормализацию соотношения CD4 к CD8, а вот раннее начало терапии – значимо повышает эти шансы. Также было показано (Hurst J. и др., 2015), что динамика изменений отношения CD4 к CD8 хорошо отражает размер вирусного резервуара.

Каскад событий «иммунная активация», «истощение», «иммунное старение» также ведет к инверсии CD4/CD8. Старение Т-клеток следует понимать не буквально, а как комплекс изменений, таких как снижение экспрессии костимулирующих молекул (CD28), увеличение экспрессии ингибиторных структур (PD-1, CTLA-1), повышенная готовность к апоптозу (CD95, CD95L). Факторы, связанные со снижением CD4:CD8 у пациентов, получающих терапию ВИЧ-инфекции, схематично можно представить следующим образом:

Адаптировано hiv.plus (Wei Lu и др., 2015)

Итого: отношение CD4/CD8 является признанным биомаркером иммунной активации и иммунного старения, что при ВИЧ-инфекции находит свое подтверждении в увеличении рисков различных неблагоприятных событий, не связанных с ВИЧ. В клинической практике вряд ли сегодня возможно как-то явно и четко трактовать как абсолютные значения CD4/CD8, так и динамику этого отношения. Однако использование данного соотношения в рамках определенных клинических исследований, как показала практика, вполне оправдано.

1. Serrano-Villar S, Pérez-Elías MJ, Dronda F. и др. Increased risk of serious non-AIDS-related events in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy associated with a low CD4/CD8 ratio. PLoS One. 2014 Jan 30;9(1):e85798. PMID: 24497929.
2. Ratnam I, Chiu C, Kandala NB, Easterbrook PJ. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome in an ethnically diverse HIV type 1-infected cohort. Clin Infect Dis. 2006 Feb 1;42(3):418-27. Epub 2005 Dec 28. PMID: 16392092.
3. Hadrup SR, Strindhall J, Køllgaard T. и др. Longitudinal studies of clonally expanded CD8 T cells reveal a repertoire shrinkage predicting mortality and an increased number of dysfunctional cytomegalovirus-specific T cells in the very elderly. J Immunol. 2006 Feb 15;176(4):2645-53. PMID: 16456027.
4. Bruno G, Saracino A, Monno L, Angarano G. The Revival of an "Old" Marker: CD4/CD8 Ratio. AIDS Rev. 2017 Apr - Jun;19(2):81-88. PMID: 28182620.
5. Mussini C, Lorenzini P, Cozzi-Lepri A. и др. CD4/CD8 ratio normalisation and non-AIDS-related events in individuals with HIV who achieve viral load suppression with antiretroviral therapy: an observational cohort study. Lancet HIV. 2015 Mar;2(3):e98-106. PMID: 26424550.
6. Saracino A, Bruno G, Scudeller L, Volpe A. и др. Chronic inflammation in a long-term cohort of HIV-infected patients according to the normalization of the CD4:CD8 ratio. AIDS Res Hum Retroviruses. 2014 Dec;30(12):1178-84.PMID: 25360575.
7. Hurst J, Hoffmann M, Pace M. и др. Immunological biomarkers predict HIV-1 viral rebound after treatment interruption. Nat Commun. 2015 Oct 9;6:8495. PMID: 26449164.
8. Lu W, Mehraj V, Vyboh K. и др. CD4:CD8 ratio as a frontier marker for clinical outcome, immune dysfunction and viral reservoir size in virologically suppressed HIV-positive patients. J Int AIDS Soc. 2015 Jun 29;18:20052. PMID: 26130226.