Побочные явления эфавиренза со стороны центральной нервной системы (ЦНС) - явление довольно частое. С момента его выхода на рынок большое число исследований было посвящено изучению его влияния на ЦНС. Все так: влияет, довольно часто, разнообразно, и зачастую существенно снижает качество жизни. От исследования DMP006 1999 года до исследования SINGLE 2013 года частота неблагоприятных явлений со стороны ЦНС оценивалась как высокая – от 58% до 38% суммарно для неврологических явлений, и от 31% до 16% – частота психиатрических побочных эффектов. Из неврологических побочных эффектов чаще наблюдаются головокружение, сонливость, нарушение внимания и головная боль. Психиатрические побочные эффекты представлены чаще аномальными сновидениями, кошмарными сновидениями, бессонницей и другими нарушениями сна, депрессивными и тревожными расстройствами.

Большинство побочных явлений эфавиренза, если и наблюдаются, то в первые 4 недели приема, а затем снижаются или исчезают, однако, в существенной доле случаев неблагоприятные симптомы могут сохраняться, видоизменяться и даже усиливаться, что приводит к необходимости смены терапии. Прекращение или смена терапии из-за любых побочных явлений эфавиренза от исследования к исследованию колеблется в диапазоне от 27% до 4,3%, и существенная часть связана именно с центральной нервной системой.

Считается, что эфавиренз хорошо проникает в ЦНС, что согласуется с его физико-химическими свойствами, однако, концентрация в спинномозговой жидкости низкая – около половины процента от концентрации в плазме крови. В плазме крови эфавиренз почти весь связан белками, а вот в цереброспинальной жидкости концентрация белков низкая – менее 1%. При этом цереброспинальная жидкость омывает ткани мозга, которые уже весьма богаты богаты белками, способными связать эфавиренз, что в сумме вполне позволяет накапливаться эфавирензу в тканях мозга до существенных значений. Оно и к лучшему, ведь у эфавиренза узкое терапевтическое окно: концентрации ниже 1 мкг/мл приводят к вирусологической недостаточности, вот только концентрации, близкие к 3 мкг/мл, уже приводят к неврологическим и психиатрическим побочным явлениям. Каковы же молекулярные механизмы, ответственные за вызванные эфавирензем побочные эффекты со стороны ЦНС?

Есть некоторые доказательства того, что эфавиренз влияет на энергетические процессы в ЦНС. В 2008 году была опубликована работа, указывающая на значительное ингибирование активности креатинкиназы в мозжечке, гиппокампе, стриатуме и коре мышей, получавших эфавиренз. Креатинкиназа катализирует перенос фосфорильной группы из фосфокреатина в АДФ, тем самым регенерируя АТФ и поддерживая энергетический статус головного мозга и других энергоемких тканей. Снижение активности креатинкиназы, по крайней мере частично, может быть взято за объяснение наблюдаемых когнитивных нарушений. Однако тут есть проблема: на животных моделях эффекты эфавиренза на креатинкиназу и цитохромоксидазу воспроизводятся невирапином, вот только невирапин очень ограниченно проникает в ЦНС.

Другой механизм, который был в фокусе исследователей – влияние эфавиренза на митохондриальную функцию. Впрочем, тут и исследования in vitro, и противоречий тоже хватает, например, в части влияния на митохондрии глиальных клеток и нейронов, и нейроглия была уязвима к действию эфавиренза в процессе активации гликолиза, а вот нейроны – нет.

Также есть ряд исследований, где доказывалась прямая нейротоксичность одного из метаболитов эфавиренза – 8-гидроксиэфавиренца, который вызывал повреждение дендритных шипиков и запуск апоптоза.

Влияние на клеточное дыхание было расширено в работах, где было показано влияние эфавиренза на синтез оксида азота (NO), опять же в клетках нейроглии, но не в нейронах, посредством активации iNOS (индуцируемая NO-синтаза), что также в итоге снижает клеточное дыхание и усиливает гликолиз.

Однако наиболее явные и интересные эффекты эфавиренза лежат в области его схожести с некоторыми психоактивными веществами, а именно ЛСД. Установлено, что молекула эфавиренза является достаточно мощным парциальным агонистом серотониновых рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C. Именно со стимуляцией данных подтипов рецепторов преимущественно связывают психоактивные эффекты ЛСД. Эфавиренз конкурентно взаимодействует с одним сайтом на 5HT2A рецепторе, который неотличим от сайта связывания молекулы ЛСД.

Кроме того, эфавиренз имеет и сродство с широким спектром типов и подтипов рецепторов в центральной нервной системе: D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, H1, ADRA2C, CB1, GABAA, ряду мускариновых и опиатных рецепторов и других, однако, потенциал связывания с этими подтипами рецепторов значительно слабее и вряд ли имеет клиническое значение. Также недавно были открыты выраженные влияния на 5-HT6, слабые влияния на 5-HT3A и минорные влияния на 5-HT2B-рецепторы. Весьма вероятно, что именно антагонизм к 5-НТ3 -рецепторам может частично опосредовать вызывеемую эфавиренцем головную боль и головокружения.

Что же нам в практической плоскости дает знание о том, что некоторая часть центральных эффектов эфавиренза, и, по всей видимости, очень существенная часть, связана с агонизмом к ряду серотониновых рецепторов, где сродство эфавиренза к рецепторам расположено в следующем порядке: 5-HT2C (антагонист) > 5-HT 6 (обратный агонизм) >5-HT 2A (агонист)?

Исходя из того, что эфавиренз конкурирует за тот же сайт связывания на рецепторе 5-НТ2А, что и LSD, TCB-2 или DOI, следует полагать, и тому есть ограниченные практические подтверждения, что ряд антагонистов 5-НТ2А может ослаблять или устранять часть центральных эффектов эфавиренза.

В качестве потенциальных корректоров некоторых центральных эффектов эфавиренза можно рассматривать: антидепрессант тразадон в низких и средних дозах, а также миансерин и миртазапин; атипичные антипсихотики клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и азенапин; антигистамины перитол и гидроксизин.

Безусловно, эфавиренз не является уникальным АРВ-препаратом в плане вирусологических или иммунологических параметров, более того, это морально устаревший НИОТ, «уходящий со сцены», и речь не идет о рутинном применении тех или иных препаратов для коррекции центральных эффектов эфавиренза. Наиболее рационально будет в случае возникновения любых побочных явлений, связанных с эфавирензем, заменить его на иной антиретровирусный агент. И лишь в особых и стесненных обстоятельствах можно рассматривать некую коррекцию побочных явлений, не забывая, что это потребует хорошего понимания механизмов действия корректирующего агента, включая дозозависимые эффекты, учет межлекарственных взаимодействий, учет спектра побочных явлений корректора, а также понимание риска трансформаций побочных явлений эфавиренза.

Отметим, что в случае возникновения на фоне применения эфавиренза тревожного или депрессивного расстройства, требующего фармакологического лечения, вряд ли целесообразно с учетом сложного собственного рецепторного профиля эфавиренза проводить такое лечение без смены эфавиренза на другой АРВ-препарат.

1. Yilmaz A, Watson V, Dickinson L, Back D. Efavirenz pharmacokinetics in cerebrospinal fluid and plasma over a 24-hour dosing interval. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4583-5. PMID: 22687515.
2. Apostolova N, Funes HA, Blas-Garcia A. и др. Efavirenz and the CNS: what we already know and questions that need to be answered.J Antimicrob Chemother. 2015 Oct;70(10):2693-708. PMID: 26203180.
3. Aksenov M, Aksenova M, Butterfield DA, Markesbery WR. Oxidative modification of creatine kinase BB in Alzheimer's disease brain. J Neurochem. 2000 Jun;74(6):2520-7. PMID: 10820214.
4. Tovar-y-Romo LB, Bumpus NN, Pomerantz D. и др. Dendritic spine injury induced by the 8-hydroxy metabolite of efavirenz. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Dec;343(3):696-703. PMID: 22984227.
5. Lisi L, Tramutola A, Navarra P, Dello Russo C. Antiretroviral agents increase NO production in gp120/IFNγ-stimulated cultures of rat microglia via an arginase-dependent mechanism. J Neuroimmunol. 2014 Jan 15;266(1-2):24-32. PMID: 24268674.
6. Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ. и др. The HIV antiretroviral drug efavirenz has LSD-like properties. Neuropsychopharmacology. 2013 Nov;38(12):2373-84. PMID: 23702798.
7. Dalwadi DA, Kim S, Amdani SM, Chen Z, Huang RQ, Schetz JA. Molecular mechanisms of serotonergic action of the HIV-1 antiretroviral efavirenz. Pharmacol Res. 2016 Aug;110:10-24. PMID: 27157251.
8. Maj J, Palider W, Rawłów. Trazodone, a central serotonin antagonist and agonist. J Neural Transm. 1979;44(3):237-48. PMID: 438809.
9. Santos G, Moreira AM. Distressing Visual Hallucinations after Treatment with Trazodone. Case Rep Psychiatry. 2017;2017:6136914. PMID: 28702268.
10. De Gregorio D, Comai S, Posa L, Gobbi G. d-Lysergic Acid Diethylamide (LSD) as a Model of Psychosis: Mechanism of Action and Pharmacology. Int J Mol Sci. 2016 Nov 23;17(11). pii: E1953. PMID: 27886063.
11. Loeb C, Giberti F. Lysergic acid diethylamide effects modified by hydroxyzine hydrochloride. Confin Neurol. 1959;19(1):40-51. PMID: 13619282.